〈時評〉談新冠病毒「確診」色變

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圖為西班牙一學校教師集體接受篩檢畫面。(美聯社圖片)

圖為西班牙一學校教師集體接受篩檢畫面。(美聯社圖片)

2019年冬天,一個新病從中國武漢傳開,被發現是一種冠狀病毒,因而命名為CoViD-19 (CoronaVirus Disease 2019)。到了2020年夏末,CoViD-19仍在地球上散怖。有些地區似乎已有控制,又開始疫情上揚。媒體每天報導新增「確診」(檢測陽性)及死亡人數,語氣驚悚,使得人心惶惶,減少與他人的接觸,極端者甚至對沒戴口罩的人進行謾罵或肢體攻擊。然而,「確診」從何而來?背後的意義和後果呢?

治病的目的,不是延壽就是緩解。有效的治療,必須有正確的診斷,而診斷依靠的是詳實的症狀、細心的體檢、和精準的標本驗證或顯影(以下統稱檢測)。然而,世上很少事情是絕對的。統計學的基礎就是以機率提高事件的正確性。Bayes’ Theorem闡述的是,每增加一個好證據,診斷就更正確。就算是「死亡」的診斷,有時也不能完全確定,所以才有心肺死和腦死的分野。如此,「確診」並不都是百分之百,常常是在機率夠高時的「決定」。有症狀的人,需要治療,以檢測增加診斷的正確率,雖然增加了診斷過程的費用,直接簡潔的療程往往更為經濟。無症狀的時候,就有更多變數。

學過統計的都知道,每件資料都有靈敏度(sensitivity)和特異性(specificity)。靈敏度是檢測陽性的在所有真正得病的中間所佔的比例,也就是真陽性除以真陽性和偽陰性的總和。特異性則是檢測陰性的在所有真正沒病的中間所佔的比例,或真陰性除以真陰性和偽陽性的總和。問題是,如何知道誰真正有或沒病,這需要有一個已知的「黃金標準(gold standard)」來決定一個病是否已經發生。沒有好的「黃金標準」,這個算術的分母就不好決定。

另一個問題是,真或偽如何決定。根據所用的材料,一個檢測的廠商通常要先在「正常人」測試得出「正常值(範圍)」,才能在懷疑有病的人做診斷。但是,「正常人」的定義為何?「正常值」要涵蓋多少「正常人」才合理?這些問題沒解決,只靠檢測來「確診」無症狀的病人將會相對困難。

用合理的檢測在無症狀羣體找出患病的人,叫做「篩檢(screening)」,就像撒網捕魚。到魚多的地方(患者多的族群)撒網(篩檢),才能提高經濟效益。要一次捕多點魚(增加靈敏度),網要加大或網眼要小(提高陽性率或縮小正常值),雖然魚的大小會參差不齊(特異性降低,因為偽陽性也增加)。反之,只想捕大魚(增加特異性),就把網眼開到期望的魚的尺寸(提高陰性率或擴大正常範圍),魚獲量變少(靈敏度降低,因為偽陰性也增加)。所以,成功的篩檢必須考慮如何以合理範圍內最小的成本達到最好的結果,在檢測的靈敏度和特異性間作取捨。

CoViD-19的診斷、疾病生理、和治療隨著知識的增進做了幾次的修正。檢測方面,卻仍有不少爭議。核酸、抗原、或抗體?篩檢如何進行?那些數據真正有用? CoViD-19的外殼上有蛋白質,可以被免疫系統標示為抗原而製造抗體。因為抗原和抗體是蛋白質,檢測大部份是用它們的單株抗體(monoclonal antibody)做試劑,檢測過程較快但發展所需時間較久。CoViD-19的主體是核糖核酸(ribonucleic acid; RNA)。RNA的存在可以用PCR(polymerase chain reaction)偵測。這個得到1993年Nobel化學獎的方法利用polymerase可以抗熱的特性,週期性地調節化學反應的溫度,以2的n次方的速度複製。雖然可能檢測時間較長,但檢測方法的發展相對簡單,也就成為最常用的檢測:報告的結果是陽性或陰性。

陰性是擷取的標本沒有足夠的RNA能被複製到可被「看到」的結果,可能的狀況包括取樣位置不對、試劑無效、尚未感染、體內病毒數不夠被檢測、或已經痊癒等等。所以,陰性並不改變過去和未來得病的可能性。陽性則是因檢體有足夠的CoViD-19核酸被複製而「看到」,也就是大部份人的「確診」。然而,「確診」的有不少人沒有症狀。此外,雖然PCR持續陽性,症狀開始十天後大部份病人就不具傳染力。

疫情初始,從武漢的數據得出的R0值(reproduction number)是2到3,後來上修為5.7,因為染病人數倍增的時間從5-6天縮短為2-3天,意指每個宿主可將病毒傳給5.7人。若果,一場瘟疫應在82%的人口罹病產生免疫力後才能結束。另一說法為羣體免疫在50-60%人口染疫才能產生。事實呢?目前已知最嚴峻的例子,可說是船艦上的疫情。鑽石公主號(Diamond Princess)共有3711人, 一個月後下船時741人(20%)「確診」,13人死亡(1.8%)。磐石艦有337名官兵,出任務一個月後36名有陽性核酸,另有8名血清測出CoViD-19抗體(最多13%)。美國航母USS Theodore Roosevelt的4800名官兵經過兩個月後有1156名(24%)「確診」,1人死亡(0.09%)。

以R0 5.7計算,三者的罹病率應是27.6%(1024除以3711,其中1024為2的10次方,假設每3天患者倍增),304%(1024除以337),和21845%(1048576除以4800,其中1048576為2的20次方)。顯然,估計的R0值5.7和現實不符。縱然磐石艦上可能87%已經在一個月內痊癒,可是不該只8人有抗體。所以,CoViD-19的傳染力並沒想像的那麼高。如果說船上人數太少,得出的數據不正確,瑞典這個從沒封城也未強制戴口罩的國家(人口稍多於一千萬人),到2020年9月6日有84985人(0.85%)「確診,較上述的封閉空間少,雖然5835人(6.9%)死亡。以全球人口78億而言,「確診」人數為2千7百萬(0.35%),美國人口3.3億「確診」近628萬(1.9%),就算有些地區因檢測不普及而少報,要等到20%人口「確診」,還不知需多久。

若是因為沒有「普篩」而使確診率偏低,PCR陽性結果的產生和相對應的重症及死亡率就值得探討。經過多個週期的連鎖反應,少量核酸的存在被放大而呈陽性。問題是,幾個週期才合理?「週期閾值(cycle threshold; C.T.)」是PCR呈陽性所需的週期。紐約時報2020年8月29日的一篇報導指出,在Massachusetts、New York、和Nevada三州,90%的陽性結果事實上只有依稀可以測出的微量核酸,有些需要40個週期才能呈現。學者們一般認為以35週期為閾值就太敏感,而美國的CDC發現C.T.在33以上的鮮有活病毒。若把C.T.降到30,7月間在Massachusetts以C.T. 40「確診」的將有85-90%改成陰性。學者們覺得C.T.設在30-35才合理,因為太多不具傳染性的「確診」者不切實際。此外,應把PCR用於有必要檢測的人,頻繁地每6-15小時測一次,才有最大經濟效益。全民普篩在德國實施兩星期後,檢測單位就已無法負荷。

1918年的西班牙流感死了全世界5千萬人,當時的人口約18億。據估計,每年全球有150萬人死於結核菌。截至2020年9月6日,九個月來,全世界的CoViD-19死亡人數近89萬(3.3%),美國19萬(3%),還是小巫見大巫。若非疫情初期對CoViD-19不瞭解以及準備不周,有些地區死亡率超過10%,死亡率應該還更低且持續下降,並未受解封後的「確診」數增加而改變。

當然,沒有好的疫苗時,有高危險因素的人們還是需要保護。然而,以現有的標準,無症狀的「確診」造成無謂的心理壓力和資源的浪費,公衛機構和檢測單位可考慮就PCR、抗原、和抗體靈敏度及特異性間的平衡調整閾值。一般健康的人,就算真的患病,重症或死亡的機率低,在症狀發生10天後,大致可以正常生活。醫療系統應維持物資設備人員無缺,以降低後遺症及死亡率。羣眾和政府則需在疫情長短及經濟情況之間尋找平衡:行動沒有自我設限,同時罹病人數過多,醫療系統就可能崩潰;行動過度限制,疫情持續過久,就可能拖垮經濟。媒體應持平報導正確有用的資訊,不以政治傾向誤導民眾,製造恐慌。